通訊課程(１) 【專業課程】嵌合抗原受體T細胞療法：癌症尖端治療方法與照護
謝秀祝1、林建廷2、王妤文3
國立臺灣大學醫學院附設醫院 1護理長、2醫師、3藥師
一、前言
癌症影響數百萬個家庭的生活，確診後治療過程是一個艱鉅的挑戰，然而近年來在治療方式已有重大突破，例如免疫檢查點抑制劑及嵌合抗原受體T細胞（Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）治療，此種開創性的治療方法在血液癌症，包含B細胞急性淋巴性白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）、B細胞淋巴癌（B cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL）、多發性骨髓癌（multiple myeloma, MM）等，取得了令人鼓舞的成果，更重要的是CAR-T在多種不同類型的癌症治療中具有改變頹勢的潛力（Jain et al., 2019; Rendo et al., 2022）。
二、艾蜜莉•懷特海德（Emily Whitehead）的故事
艾蜜莉是一位來自美國賓夕法尼亞州的小女孩。當她五歲時被診斷患上急性淋巴性白血病（B-ALL）。然而傳統治療對她並不奏效，病情持續惡化，幸運的是當時有一項名為CD19 CAR-T的臨床試驗藥物成為她的最後一線希望。
治療過程並不輕鬆，艾蜜莉經歷了一段時間的身體不適和嚴重副作用，隨著時間的推移，醫生開始看到她的病情有所好轉，似乎腫瘤細胞被幾乎完全消滅。到目前為止，治療已持續超過10年，艾蜜莉最終戰勝了白血病。艾蜜莉的故事成為了CD19 CAR-T療法成功的典範，不僅是艾蜜莉個人或家庭的勝利，更象徵著CAR-T療法的潛力和癌症病人的希望，為其提供了對抗癌症的力量和勇氣。
三、CAR-T療法的原理
CAR-T療法屬一種創新個體化免疫療法（Personalized immunotherapy），為運用基因工程技術產出的藥物，透過收集病人自身的T細胞，在體外將T細胞活化及擴增，並基因修飾成具有特定的嵌合抗原受體（CAR）的細胞，CAR是一種人工合成結構，結合了抗體的特異性、T細胞受體的活化信號傳遞組件，CAR使得免疫細胞能夠精準辨識並主動攻擊癌細胞上的相關抗原（Tumor associated antigen），由於CAR-T一旦發現癌細胞，會不斷複製增生、並主動展開對癌細胞的攻擊，從而徹底摧毀腫瘤，因此我們也稱CAR-T是「活的藥物」。這種個體化的治療方法具有獨特的優勢，因為它利用病人自身的免疫系統對抗腫瘤，故「不會產生異體排斥」，並具有長期的抗腫瘤效應 （Kansagra , et al., 2019）。
CAR-T細胞製造流程，如圖一，過程主要分為以下幾個步驟 （Bear et al., 2012; Freyer et al., 2020）：
（一）步驟1【Leukapheresis分離出單核白血球（PBMC, peripheral bood mononuclear cell）】 分離血液中的白血球，並從病人的血液中提取T細胞，這些細胞是免疫系統的一部分，可以識別和攻擊異常細胞，包含癌細胞。
（二）步驟2【T-cell activation T細胞活化/轉導】：體外進行基因工程，導入嵌合一種稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，CAR是一種特殊的蛋白質，可使T細胞能夠識別和鎖定特定的癌細胞。
（三）步驟3【Modified T-cell expansion修飾後的T細胞擴增】：改造後的T細胞會在實驗室中被大量增殖，如此可以獲得足夠多的CAR-T細胞用於治療。
（四）步驟4【Lymphodepleting chemotherapy淋巴排空化學療法】：減少排斥風險。
（五）步驟5【CAR infusion】：將CAR-T輸注病人體內，CAR-T細胞就會開始尋找並摧毀癌細胞。
四、CAR-T療法的臨床應用
經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的CAR-T療法至今已有6種上市產品，CAR-T療法在血液癌症取得顯著的成效，特別是在某些類型的白血病和淋巴瘤中、復發或難治性病人中，展現顯著的療效和改善的結果，如Kymriah（tisagenlecleucel®）用於治療B細胞性淋巴瘤和急性淋巴性白血病；Yescarta（axicabtagene ciloleucel®）：用於治療B細胞性淋巴瘤。
除了血液癌症以外，CAR-T療法正在進行的基礎研究和臨床試驗，包含實體腫瘤、自體免疫疾病及感染症等，初步結果有好有壞，醫療界不斷努力，期待真正的成功能早日到來（Wang et al., 2023）。
五、CAR-T潛在副作用
CAR-T療法有極高的比例會引起副作用，副作用的嚴重程度因病人個體差異而異，但這些副作用大多屬於輕度到中度，且是可被妥善處理的。輸注CAR-T治療前有高度腫瘤負荷量，或輸注後CAR T細胞數目過高、治療後細胞激素量過高，例如IL-6發生泛發性血管內血液凝固症、使用含4-1BB結構之CAR T細胞的病人，細胞激素釋放症候群的發生率及嚴重度也會增加，以下分述CAR-T細胞療法潛在的不良反應，在執行CAR-T細胞療法之前，護理師應該充分瞭解可能的副作用和風險，並與其他治療團隊成員密切合作，以提高治療的安全性（Freyer et al., 2020; Lee et al., 2019; Neelapu et al., 2019）：
（一）細胞激素釋放症候群（Cytokine Release Syndrome, CRS）：是CAR-T細胞療法最常見的副作用之一，當CAR-T細胞攻擊癌細胞時，會釋放出大量的細胞激素，例如GM-CSF，並且進一步導致病人自身的免疫系統產生過度反應，釋放出過量的IL-6等。這可能引起高燒、寒顫、低血氧、低血壓、肺水腫等症狀。一般而言治療後2-3天內就可能出現相關症狀，高峰期典型約7天左右。CRS有獨特的解毒劑，例如tocilizumab （一種IL-6拮抗劑，需自費）與類固醇。
（二）神經學毒性（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）：部份病人可能會出現與神經系統相關的副作用，稱為神經毒性，表現包含認知功能改變、混亂、譫妄、癲癇、講話困難、行動不便及幻覺等症狀。一般而言治療後7天內就可能出現相關症狀，高峰期典型約7-14天左右。ICANS亦可以給予解毒劑dexamethasone。同CRS這些解毒劑有助於快速緩解病人症狀，大多數病人在給予解毒劑後，數小時內便可觀察到病人開始進步，必要時可以重複給藥數次，積極維護病人安全。
（三）血液問題：CAR-T細胞療法可能導致血小板低下、貧血、白血球低下等血液問題，這可能增加感染的風險，引起出血或引起疲勞和虛弱等症狀，這些表現並不全然是化療的影響，而是CAR-T的副作用之一。
（四）感染：CAR-T細胞療法會對免疫系統產生影響，例如CD19 CAR-T不僅僅消滅癌細胞，也會使正常的B細胞低下，同時病人也常常伴隨CD4 T細胞低下的表現，以上原因可能使病人容易受到感染，臨床表現會有點類似異體移植後的感染，包含細菌、病毒、黴菌或卡氏肺囊蟲等。護理師相關評估將可偕同團隊鑑別診斷感染症，甚至給予廣效抗生素治療。
（五）過敏反應：一些病人對CAR-T細胞療法可能會出現過敏反應，例如皮疹、過敏性休克等，這可能是由於對CAR-T細胞中的成分或載體物質的過敏，此為罕見的副作用。
（六）長期影響：對於一些病人來說，CAR-T細胞療法可能會引起長期的影響，如免疫功能的改變、長期的慢性疲勞等，也包含潛在的次發性癌症的風險。
六、CAR-T療法中的護理角色功能
護理師在CAR-T療法中扮演著重要角色，密切的護病關係建立將有助於病人的評估與治療，包含疾病特徵、先前的治療、病人體力、整體健康狀況、家庭經濟狀況等，確保病人適合進行CAR-T療法。藉由護理指導，協助病人及其家屬充分瞭解治療目的、治療過程、潛在的副作用和長期影響的追蹤等，過程中持續的溝通和心理支持對於緩解病人的任何疑慮或焦慮至關重要 （Freyer et al., 2020; Kansagra et al., 2019）。
（一）持續監測：全面監測CAR-T治療病人的生理狀態和治療反應，包含密切觀察生命徵象、症狀和實驗室數據，以及提供持續的醫療照護。
（二）副作用護理：須具備專業知識和技能，能夠迅速識別和處理CAR-T治療可能引起的各種副作用和併發症，包含發燒、發紅、低血壓或呼吸困難等。
（三）教育和支持：持續向病人和照顧者提供全面的CAR-T治療相關教育，包含治療過程、預期的反應、可能的併發症和處理方法等，並提供情感支持和心理輔導，幫助他們應對治療期間的壓力和挑戰。
（四）治療安全管理：監測病人的身體反應、確保適當的醫療設施和設備，以及遵循治療方案和操作流程，以最大程度地減少風險。
（五）紀錄和溝通：護理師負責準確記錄和提出CAR-T治療的相關訊息，如病人治療效果和不良反應等，並及時與其他醫療團隊成員進行有效的溝通和協作。
（六）其他特殊護理：為降低腫瘤負荷量並增進CAR-T細胞增殖與持久性，病人將先執行淋巴球清除化療（lymphodepleting conditioning），首選治療藥品為fludarabine加cyclophosphamide，一般於CAR-T輸注前2-14天給予。護理師需正確操作CAR-T回輸技巧及注意事項，如「不建議預防性使用類固醇」，因會抑制淋巴球生長、應使用「不含白血球過濾器」之輸液導管，並於前30-60分鐘給予相關藥品如diphenhydramine & acetaminophen（靜脈注射10-20 mL/min快速輸注）。CAR-T解凍後於室溫一小時內輸注完畢，過程中須密切監測生命徵象，且事先確認急救設備與緊急藥品可在30分鐘內取得。治療期間應持續性評估意識，12歲以上成人可運用ICE（Impact, Confidence, Ease）score評估發現神經毒性之意識變化，並進行嚴重度分級（10分：正常；Grade 1：7-9分；Grade 2：3-6分；Grade 3：0-2分；Grade 4：無法執行）；12歲以下可用CAPD評估（Grade 1~2：1-8分；Grade 3：>8；Grade 4：can’t be evaluated）。若監測異常數據或發現相關併發症，盡早給予相對應的治療。
七、跨領域團隊合作
CAR-T療法需要血液腫瘤科醫師、護理師、藥師、和其他醫療專業人員（例如: 感染科、神經科、重症加護、急診科）之間的緊密合作，透過跨領域的團隊合作，能充分利用各種專業知識和技能，以提高CAR-T治療的成功率和病人的生存率，其中包含有效的溝通和協調對於確保無縫的醫療照護、準確的文件記錄、維護病人安全都息息相關。護理師必須積極參與跨科團隊會議，對治療計劃的決策作出貢獻，並透過案例討論分析，學習成長更有效的提升照護品質 （Freyer et al., 2020; Kansagra et al., 2019）。
八、倫理議題
由於CAR-T療法需要進行個體化的製造過程，其生產工廠幾乎都在國外並且生產與品管過程極其複雜且費用昂貴，因此其可近性受到限制，此外台灣僅有極少數醫學中心能夠提供CAR-T治療，這大大限制了病人的選擇，尤其是對於偏遠或沒有相應設施的地區，也可能發生病人沒有辦法在早期轉診到適當的治療機構諮詢，而錯失治療良機。國內健保目前已經在討論納入CAR-T治療，護理師也應該了解相關的規範及限制。
CAR-T療法引起了病人選擇、療法可近性、財務影響有關的倫理考慮事項。主要的幾個理由包含:（1）CAR-T藥品價格高昂，高達千萬台幣以上，是否會淪為富人的特屬治療;（2）生產的自體CAR-T產能有限，應該把機會保留給誰;（3）病人與家屬對CAR-T是否有過度期望，以為CAR-T療法是萬能，因此願意傾家蕩產爭取治療機會。故護理師與醫療團隊可以透過醫療決策共享（Shared decision making）過程，協助確認病人與家屬對CAR-T療法有充分的了解，包含治療利弊處、風險、潛在結果及個人偏好與價值觀等。
九、目前病人取得CAR-T的途徑
台灣病人能取得CAR-T的管道有以下幾種：
（一）健保治療：依給付規範條件，經事前審查通過之病人，有機會獲得819萬左右之給付（如Kymriah已於2023/11/1取得健保給付）。
（二）自費治療：有少數醫學中心提供已核准上市的CD19 CAR-T療法，病人自費即可使用，但費用高達千萬台幣以上。
（三）臨床試驗：有少數醫學中心提供CAR-T臨床試驗療法（藥物尚未被台灣食藥署批准上市），病人不須自費，但是對試驗對象有嚴格的挑選標準，並非每個病人都能符合這些標準。
（四）恩慈治療：有部份藥廠或生技公司，提供醫師為特定病人申請CAR-T恩慈治療，需要同時取得醫院倫理委員會、醫事司、藥廠或生技公司的核准才行。大多數常規情況下，病人不用自費，而是由藥廠或生技公司會吸收費用。
（五）出國治療：可以考慮到國外醫療中心評估並接受CAR-T治療。
十、未來方向和挑戰
CAR-T療法在血液癌症已經向前邁進一大步，拯救相當比例的病人免於癌症的威脅。但是CAR-T仍需持續精進，研發人員正在探索各種策略，以增強CAR-T細胞的持久性、克服腫瘤微環境的障礙，並減少潛在的副作用。亦不斷努力擴展CAR-T的應用，開發出更加精準和靶向的療法，期望在實體腫瘤中能早日突破瓶頸，提高其有效性。
十一、結論
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法正在改變癌症治療，為病人帶來新的希望，各醫學中心正積極發展實施CAR-T療法，護理師於醫療團隊中扮演關鍵性角色，協助病人應對治療的各方面疑義，乃至治療環境及相關照護人力的行政規劃，透過參與專業培訓和學術會議，促進專業發展和團隊合作，展現護理教學、研究能力，共同提升團隊整體照護品質成效，以確保病人獲得最佳的治療結果。
十二、參考文獻
Bear, A. S., Morgan, R. A., Cornetta, K., June, C. H., Binder-Scholl, G., Dudley, M. E., & Dotti, G. （2012）. Replication-competent retroviruses in gene-modified T cells used in clinical trials: Is it time to revise the testing requirements? Molecular Therapy, 20（2）, 246-249. https://doi:10.1038/mt.2011.288
Freyer, C.W., & Porter, D. L. （2020）. Cytokine release syndrome and neurotoxicity following CAR T-cell therapy for hematologic malignancies. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 146（4）, 940-948. https://doi:10.1016/j.jaci.2020.07.025
Jain, T., Bar, M., Kansagra, A. J., Chong, E. A., Hashmi, S. K., Neelapu, S. S., & Lin, Y. （2019）. Use of chimeric antigen receptor T Cell therapy in clinical practice for relapsed/refractory aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An expert panel opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biology Blood Marrow Transplant. https://doi:10.1016/j.bbmt.2019.08.015
Kansagra, A. J., Frey, N. V., Bar, M., Laetsch, T. W., Carpenter, P. A., Savani, B. N., & Hashmi, S. K. （2019）. Clinical utilization of chimeric antigen receptor T-cells （CAR-T） in B-cell acute lymphoblastic leukemia （ALL）: An expert opinion from the European Society for Blood and Marrow Transplantation （EBMT） and the American Society for Blood and Marrow Transplantation （ASBMT）. Bone Marrow Transplant. https://doi:10.1038/s41409-019-0451-2
Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., & Neelapu, S. S. （2019）. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with Immune effector cells. Biology Blood Marrow Transplant, 25（4）, 625-638. https://doi:10.1016/j.bbmt.2018.12.758
Neelapu, S. S. （2019）. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematological Oncology, 37 Suppl 1, 48-52. https://doi:10.1002/hon.2595
Rendo, M. J., Joseph, J. J., Phan, L. M., & DeStefano, C. B. （2022）. CAR T-Cell therapy for patients with multiple myeloma: Current evidence and challenges. Blood Lymphat Cancer, 12, 119-136. https://doi:10.2147/BLCTT.S327016
Wang, V., Gauthier, M., Decot, V., Reppel, L., & Bensoussan, D. （2023）. Systematic review on CAR-T cell clinical trials up to 2022: Academic center input. Cancers, 15（4）. https://doi:10.3390/cancers15041003
通訊考題
及格成績100分（不限考試次數），登錄「專業課程」積分2點，請於考完試次月月底後上衛生福利部醫事系統入口網查詢。
通訊考題 （是非題，共10題）：
1.CAR-T是活的藥物，個體化的治療方法具有獨特的優勢，利用「異體排斥」對抗腫瘤，具有長期的抗腫瘤效應。
2.部份患者可能會於治療後7天左右出現神經毒性，造成認知功能改變、混亂、譫妄、癲癇、講話困難、行動不便、幻覺等症狀，高峰期約7-14天左右。
3.細胞激素釋放症候群（Cytokine Release Syndrome, CRS）是CAR-T細胞療法最常見的副作用之一，治療後可能立即出現症狀，高峰期約2天內。
4.CAR-T細胞療法會對免疫系統產生影響，例如，CD19 CAR-T不僅僅消滅癌細胞，也會使正常的B細胞低下，病人常伴隨CD4 T細胞低下的表現，易受到感染。
5.CAR-T細胞療法可能會引起長期的影響，如免疫功能的改變、長期的慢性疲勞等，也包含潛在的次發性癌症的風險。
6.CAR-T回輸前 30-60分鐘，除了建議常規給予diphenhydramine、acetaminophen之外，也建議使用「類固醇」預防過敏反應。
7.跟輸血很像，建議使用「含過濾器」的一般輸血套管，靜脈注射10-20 mL/min快速輸注，解凍後於室溫一小時內輸注完畢即可。
8.CAR-T輸注治療後，可運用ICE score評估發現神經毒性之意識變化，並進行嚴重度分級（10分：正常、7-9分：Gr 1、5-6分：Gr 2、3-4分：Gr 3、0-2分：Gr 4）
9.CRS的解毒劑是 tocilizumab及 steroid，ICANS解毒劑為dexamethasone。
10.目前病人取得CAR-T的途徑包括自費使用、臨床試驗、恩慈治療或出國治療。