通訊課程(１) 【專業課程】再生與希望-細胞治療之個案管理
楊思瑩1、李冠德2
臺中榮民總醫院 護理部細胞治療個案管理師1、腫瘤醫學部部主任2
細胞療法是指使用「自體(autologous)細胞」，或是「同種異體(allogeneic)細胞」，透過醫療技術分離出所需要T細胞、幹細胞等，再經過培養、增殖或病毒基因修飾等方式使細胞具有特定功能或具有專一性個體化程序後，再行回輸療以進行腫瘤毒殺或是細胞修復再生，以期達到治療疾病之目的。下文將聚焦我國現行常見細胞治療包括:自體免疫細胞、間質幹細胞、嵌合抗原受體T細胞(基因改造細胞)等三類進行說明(殷等，2021)。
臺灣於107年9月6日發布「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」(簡稱特管辦法)開放6項自體使用、風險性低、安全性高之細胞治療品項，截至2023年底，共有114家醫療機構通過申請，其中229件正在執行中(衛生福利部，2023)。執行細胞治療的醫師必須通過「施行細胞治療技術醫師訓練課程」審核通過，此外，細胞製備實驗室必須通過人體細胞組織優良操作規範認證合格，並確保細胞的品質以及運送和醫院端均有專責人員負責接收；雙方必須確認細胞活性及安全性等資料，才可進行細胞治療(顏，2023)。
細胞治療主要區分為癌症全身性自體免疫細胞治療、局部退化性關節炎、脊髓損傷或困難治癒傷口幹細胞治療，臨床醫師評估病情依照細胞屬性可治療疾病與病人進行詳細療程溝通達成共識，才可展開完整性細胞治療療程。癌症全身性自體免疫細胞主要以細胞激素激活殺手細胞(cytokine-induced killer cells, CIK) 、自然殺手細胞(nature killer cells, NK)、樹突細胞(dendritic cells, DC)、DC- CIK、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及自體免疫細胞(gamma-delta T)等6項，其中以CIK、 NK、 DC等於台灣醫療機構最常選擇治療，治療適應症以實體腫瘤為主，搭配全身性抗腫瘤藥物治療細胞種類，以下簡單介紹：
一、CIK及NK：這兩種細胞先收集全血球收集，再進行主要標的細胞CD3、CD56、CD8等細胞分離後，進行細胞激素活化和倍增，以提升對腫瘤攻擊性，採靜脈點滴方式進行治療，每次療程大約4~6次回輸(趙，2019；Zhang & Schmidt-Wolf, 2020；Mata-Molanes et al., 2017)。
二、DC：樹突細胞本身具有吞噬和呈現抗原的能力，如身體防禦系統的指揮官，當樹突細胞辨識到外來病原或癌細胞後，會開始進行吞噬作用並且將這些癌細胞分解，後續再將癌細胞的抗原呈現在樹突細胞表面上，使得體內T細胞可以辯識這些癌細胞，以達到利用T細胞針對癌細胞進行準確有效攻擊的目的。此治療目前必須藉由血球分離術得到病人的單核球後，再加入腫瘤抗原(例如: WT1 和MUC1)，腫瘤抗原也可來自病人手術取得腫瘤組織或是實驗室合成，腫瘤抗原刺激單核球後讓其具有辨識腫瘤標誌的能力後再加以倍增後於腋下或是腹股溝淋巴結部位採皮內注射將細胞帶入體內開始進行免疫反應與並與藥物治療搭配達到抗腫瘤目的(張，2019；Del Prete et al., 2023)。
幹細胞主要區分為:造血幹細胞、間質幹細胞、誘導型多功能間質幹細胞，下列簡述其功能：
一、造血幹細胞(hematopoietic stem cells, HSCs)：多由骨髓產生，具有自我更新和修補受損的功能，用於治療急性性白血病進行移植治療。
二、間質幹細胞（mesenchymal stem cell, MSC）: 從骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等不同組織取得，具備營養、分化、增生及歸巢作用通過旁分泌作用將間質幹細胞帶到受損組織進行微環境細胞修復，具有細胞修復和再生的潛力，治療於腦中風後修復、神經損傷、免疫疾病及退化性膝關節或是關節受損等疾病(王、李，2017；Carp & Liang, 2022)。
三、誘導型多功能間質幹細胞(induced pluripotent stem cells, IPSCs)：日本京都大學的山中伸彌教授利用 Oct3/4、 Sox2、Klf4 與 c-Myc 等 4 種基因進行轉染，即可將體細胞基因分化潛能提升至相當於胚胎幹細胞層級(embryonic stem cells, ESCs)，具有多能性，可以分化為各種細胞類型。這項技術應用於心臟血管受損、帕金森氏症等疾病的治療，目前正處於臨床試驗階段。
基因修飾的過繼性細胞療法(adoptive cell therapy, ACT)包括: 嵌合抗原受體T細胞療法(chimeric antigen receptor-T cell therapy, CAR-T therapy及基因修改T細胞受體(T cell receptor-engineered T cells, TCR-T) 療法，是一種自體細胞的免疫療法，旨在利用病人自身的T細胞來對抗癌細胞。CAR-T治療中，首先必須利用血球分離術採集血液中的T細胞，然後透過基因工程對其進行改造、修飾，使其能夠辨識並攻擊癌細胞表面的特定蛋白質，改造後的T細胞被大量繁殖，然後再注入回到病人體內。CAR-T治療已於2023年11月通過健保給付，臨床藥物名為tisgenlecleucel適應症為特定的血液癌症：「25歲以下，難治型、移植後復發、第二次或二次以上B細胞急性淋巴性白血病」及「經二線或二線以上全身性治療後復瀰漫性大B細胞淋巴瘤」，目前僅台大醫院、台大癌症醫院、長庚醫院、臺中榮總、中國醫藥大學附設醫院、高雄醫學大學附設醫院及花蓮慈濟醫院等7家醫學中心設有完善CAR-T細胞處理實驗室及符合規定治療流程才可提供符合適應症病人治療。相較之下，TCR-T治療主要應用於實體腫瘤細胞的治療，不同於CAR-T治療之處，TCR-T治療需要有適當的主要組織相容性複合基因呈現和腫瘤抗原標誌才有辦法進行病人細胞改造，現仍於臨床試驗的階段，但其未來的發展將是醫學治療領域的一個重要突破。
任何一項細胞治療都可能會有副作用，自體細胞雖沒有排斥問題但是部分病人還是會對細胞激素敏感度高可能會有噁心、嘔吐、發燒等不適現象；異體間質幹細胞內成份人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)必須符合國際標準＜2%才可進行治療，雖排斥現象小但仍是需要觀察有無紅疹、發燒等現象。無論是CAR-T還是TCR-T治療，過程中都會面臨細胞激素釋放症候群( cytokine release syndrome, CRS) 及免疫細胞相關神經毒性症候群(immune effector cell-associated -neurotoxicity syndrome, ICANS) 腫瘤溶解症候群(tumor lysis syndrome)、免疫球蛋白低下(hypogammaglobulinema)與B細胞發育不全(B-cell aplasia)等合併症，其中以細胞激素釋放症候群及免疫細胞相關神經毒性症候群常見，尤其細胞激素釋放症候群可能於細胞回輸後1~2天就會出現發燒、血氧、血壓下降等現象，從細胞回輸前開始進行病人生命徵象監測及免疫效應細胞相關腦病變量表(immune effector cell-associated encephalopathy score, ICE score)評估，此時護理師要隨時監測並且與醫師溝通病況變化，避免錯失治療黃金時期。醫師、護理師、藥師等均會接受專業CAR-T治療教育訓練取得認證，治療前專科病房醫護同仁會行專業教育訓練、療程討論，與病人家屬行病情說明會取得治療共識。(Taylor et al., 2019).
細胞治療與常規藥物治療是同時進行，過程中護理師不僅提供病人所需的護理，更是病人和家屬的支持者和教育者。在治療中，護理師必須細心觀察病人的狀況，並及時應對可能的併發症，確保治療的順利進行。並且支持病人在整個過程中感到安心和舒適。此外，也需要向進行治療過程中可能出現的各種挑戰說明，並提供情感上的支持。在細胞治療領域護理師的工作是充滿挑戰但同時充滿成就感的，努力為病人提供最優質的護理和支持。
個案管理是一種評估、診斷、計劃、執行與評值的連續性照護的過程，對病人疾病治療需先有完整性的理解，判斷合適細胞治療療程規劃屬於個人化的治療流程，於每次治療過程均需要多次評估病人身心狀況是否可以接受治療，若有異常狀況需立即與醫師通報討論，另一方面也需立即通知細胞製備實驗室妥善處理細胞，最後在整個細胞治療療程結束後進行治療療效評估(包括檢驗檢查數據或是生活品質量表等)。個案管理護理師具有諮詢、協調 、衛教指導、病人照護 、病人代言 、危機處理、全人照護提供、品質管理等多面向十分重要角色功能(郭、徐，2002；王，2010；Cesta & Falter, 1999)。
臺中榮民總醫院積極發展新興治療，針對急、重、難、罕的疾病提供突破性治療方法，利用間質幹細胞拯救到院腦死病童、車禍後重度頸椎損傷病人使得壞死細胞得以修復。目前病童和同齡孩子能一起上學，長期臥床病人也可以坐起自行活動，我們不僅治療病人也同時讓他們的家庭恢復穩定生活；臨床醫療除了藥物、手術、放射線治療。以外，細胞治療的發展與應用讓困難疾病治療有了新的進展甚至有機會達到治癒，將個案管理照護模式運用於細胞治療每一階段，可以為醫療團隊、病人創造出完美好療程。個案管理師在此領域中不斷學習新興治療提升更卓越護理角色，才能與國際接軌，使護理角色更多元化。
參考文獻
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王楨軫、李佳榮（2017）・間質幹細胞的生物特性與應用。秀傳醫學雜誌，16(2)，98-104。
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殷本惠等，（2021）・人類細胞治療製劑臨床試驗 GTP 訪查現況調查。食品藥物研究年報，12，358-367。
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Cesta, T. G., & Falter, E. J. (1999). Case management: Its value for staff nurses. The American Journal of Nursing, 99(5), 48–51.
Del Prete, A., Salvi, V., Soriani, A., Laffranchi, M., Sozio, F., Bosisio, D., & Sozzani, S. (2023). Dendritic cell subsets in cancer immunity and tumor antigen sensing. Cellular & Molecular Immunology, 20(5), 432–447.
Mata-Molanes, J. J., Sureda González, M., Valenzuela Jiménez, B., Martínez Navarro, E. M., & Brugarolas Masllorens, A. (2017). Cancer immunotherapy with cytokine-induced killer cells. Targeted Oncology, 12(3), 289–299.
Taylor, L., Rodriguez, E. S., Reese, A., & Anderson, K. (2019). Building a program: Implications for infrastructure, nursing education, and training for CAR T-cell therapy. Clinical Journal of Oncology Nursing, 23(2), 20–26.
Zhang, Y., & Schmidt-Wolf, I. G. H. (2020). Ten-year update of the international registry on cytokine-induced killer cells in cancer immunotherapy. Journal of Cellular Physiology, 235(12), 9291–9303.
通訊考題
及格成績100分(不限考試次數)，登錄「專業課程」積分2點，請於考完試次月月底後上衛生福利部「護助e起來」查詢。
通訊考題 (是非題，共10題)：
1.細胞療法是指使用「自體(autologous)細胞」，或是「同種異體(allogeneic) 細胞」。
2.衛福部已於107年9月6日發布「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」(簡稱特管辦法)開放6項自體免疫細胞治療項目。
3.每一位醫師都可以執行細胞治療。
4.細胞製作機構必須通過人體細胞組織優良操作規範(GTP)認可，並確保細胞製品以及運送過程的品質。
5.癌症全身性自體免疫細胞主要以CIK、NK、DC、DC-CIK、TIL、gamma-delta T等6項。
6.樹突細胞本身具有吞噬和呈現抗原的能力，如身體防禦系統的指揮官。
7. DC-CIK細胞是利用DC和CIK細胞聯合應用治療腫瘤，將DC和CIK細胞分別培養、擴增後，再將活化後的免疫細胞回輸於病人體內。
8. CAR-T治療後可能會面臨細胞因子風暴及免疫細胞相關神經毒性症候群等合併症。
9.個案管理是一個評估、診斷、計劃、執行與評值的連續性的過程，對病人疾病治療必須有完整性的理解。
10.個案管理師的角色功能包括；諮詢、協調、衛教指導、病人照護、病人代言、危機處理、全人照護提供、品質管理等多面。