通訊課程(1)【專業課程】：消除結核病的基石-- 淺談潛伏結核感染(LTBI)
莊寒玉1、吳哲慰2
馬偕紀念醫院台東分院 1肺結核個案管理師、2胸腔內科主任
前言
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)，结核病的病原體，目前仍是全球主要傳染病中，造成高死亡及發生率的細菌(Gideon & Flynn, 2011)，結核病患者透過飛沫及空氣的媒介，感染給下一位健康的個體，引發初次感染，此個體可能發展為活動性肺結核或不發病成為潛伏結核感染患者，約有三分之一的接觸者被認為感染了結核桿菌，未發展為活動性結核病，我們統稱『潛伏結核感染』(Getahun et al., 2015)。當潛伏結核感染進展成為活動性肺結核時，將是全球公共衛生問題的一大隱憂。
台灣，是結核病中度負擔國家，依據國家政策「結核病十年減半計畫」的實施，結核病發生率由2005年每十萬人口72.5人降低至2015年每十萬人口45.6人（衛生福利部疾病管制署，2016），由此可知，結核病發生率逐年減少，我國更於，2015年加入WHO 2035消除結核計畫，希望邁向結核病消除之最終目的。
我國對於結核病已有效的防範，但對於潛伏結核感染個案，這冰山下的危機，是該正視它所帶來的公共衛生議題。潛伏結核感染在進展成結核病的這一段過程，是可透過預防性治療而被避免的(Getahun et al., 2015)。目前全球在潛伏結核感染治療的方案約4-5種，其療效約60-90%(Lobue & Menzies, 2010)，在台灣，接受潛伏結核感染治療可有效避免88-97%發病，有鑑於此，疾管署自2015年起推動「潛伏結核全都治試辦計畫」，將潛伏結核感染治療之對象逐漸推廣至全年齡層的接觸者。此計畫的潛在益處，在於感染個體減少發展為活動性疾病的風險，預期效益通常是大於潛在危害(Getahun et al., 2015)。
如何達到2035年消滅結核的目標，除了以治療活動性肺結核為控制疾病的第一要務，第二個重點是識別和治療潛伏結核感染的個體，潛伏結核感染的治療，將是中斷感染個體成為活動性結核病最為有效的方案。
何謂潛伏結核感染
潛伏結核感染(Latent tuberculosis infection, LTBI)：結核菌進入人體肺部後，會被肉芽組織所包覆，未有活動性肺結核臨床症狀，沒有傳染力，但確是一種免疫反應持續被激活的狀態，存有發展為活動性肺結核之風險(Getahun et al., 2015; WHO, 2015)，潛伏結核感染終其一生將有5-15％機會發展為活動性結核病(Jia et al., 2016)。
潛伏結核感染進展為活動性肺結核的可能性，取決於細菌（指標個案的傳染力）、宿主（個案本身的免疫力）及環境（個案與病患接觸的時間及空間）等潛在因素(Ogbuagu & Ogbuagu, 2015)。所以，當個案被感染後，終其一生皆有發病的機會，從感染到發病前的這一段時間，即為潛伏結核感染，此時體內潛伏結核菌數量不多，若即時投予潛伏結核感染治療，可減少日後發病的機率(Fox Gregory, Dobler Claudia, & Marks Guy, 2011)。
潛伏結核感染診斷
目前有2種可診斷潛伏結核感染工具，分別為『結核菌素測驗』及『丙型干擾素釋放試驗』，但前提必須先追蹤近三個月內胸部X光，排除已進展為活動性肺結核患者。
結核菌素測驗(Tuberculin skin test, TST)是以0.1㏄的結核菌素注入皮膚，經過48-72小時內查看有無特異之免疫反應現象，以診斷是否有結核菌感染。目前針對未滿5歲之接觸者提供結核菌素測驗做為潛伏結核感染檢驗工具（衛生福利部疾病管制署，2016）。
由於卡介苗接種在我國被廣泛使用且環境中非結核分枝桿菌(non-tuberculous Mycobacterium, NTM）的干擾，皆會增加假陽性TST結果，故衛生福利部疾病管制署於2016年3月1日起引進新的診斷工具「丙型干擾素釋放試驗」，以抽血的方式進行檢查。
丙型干擾素釋放試驗(Interferon-gamma release assays, IGRAs)是一種用來診斷是否感染結核菌的抽血檢查。當人體受到結核菌感染時，其T cell 與M. tuberculosis 之抗原反應仍會產生interferon-gama協助清除結核菌，因此可從血液中釋出INF-γ細胞激素來判定是否曾遭受結核菌感染(郭，2013)。目前針對5歲（含）以上之接觸者提供（衛生福利部疾病管制署，2016）。因此，IGRAs代替TST篩選提高診斷得正確性，減少判讀失誤，增加個案皆受治療的意願(Shin, Hsu, Chavez, Chang, & Kerndt, 2015)。
『誰』是潛伏結核感染高風險個案
根據衛生福利部疾病管制署(2015)對於潛伏結核感染高風險定義為曾經暴露於高度傳染性結核病個案的接觸者，且必須與傳染性結核病個案1天累積接觸8小時(含)以上或其可傳染期內累積接觸達至少40小時(含)以上，才需進行潛伏結核感染檢查。最常見的傳染對象是同住一屋或親近的密切接觸者(Fox Gregory et al., 2011)。
潛伏結核感染如何治療
在台灣，至2016年4月1日以前針對潛伏結核感染治療只有一種選擇， 9個月單一藥物處方，其組成藥物為Isoniazid(INH) 300mg，每天一次，維持9個月，簡稱9H，顧名思義個案需接受9個月漫長的治療，由於INH潛在的副作用是引起肝炎及皮疹，所以，追蹤相關肝功能指數相對重要(Hartman-Adams, Clark, & Juckett, 2014)。
衛生福利部疾病管制署自2016年4月1日起增加短程治療處方『速克伏』提供臨床治療選擇，讓需要9個月的潛伏結核療程可縮短至3個月。
『速克伏』短程治療處方，其組成藥物為INH 900mg 合併Rifapentine (RPT)900mg，簡稱3HP，服用方式為1周1次，共12個劑量。在負作用方面，3HP發生肝毒性的比率較9H來的低，但於服藥期間仍需監測AST(Bliven-Sizemore et al., 2015)，以確保用藥無虞。其次為類感冒症狀及過敏反應，若發生過敏反應，則建議暫時停藥並視臨床症狀，給予適當支持療法(衛生福利部疾病管制署，2016）。美國CDC(2013) 建議3HP速克伏處方不適用於孕婦或準備懷孕的婦女、指標個案為isoniazid或rifampin抗藥、及未滿2歲之兒童。
另外，目前所有的潛伏結核感染治療都需要加入都治計畫(DOPT)，也就是由公衛端之關懷員親自送藥及親眼目睹個案服藥 (衛生福利部疾病管制署，2016）。期望透過短程及較小副作用治療處方，有效提高潛伏結核感染完治率，降低接觸者未來結核病發生率。
結論
在接觸者中主動發現潛伏結核感染個案，協助進行潛伏結核感染治療，可做為輔助策略，減少傳播及再發展為結核病病人的風險。所以，結核病接觸者追蹤/檢查，將是結核病防治工作重要的一環。
衛生福利部疾病管制署於2016年3月1日起推動「潛伏結核全都治計畫」，期望藉由擴大結核病接觸者篩檢對象至全年齡層，即早進行潛伏結核感染預防性治療，同時引進國際間新檢驗工具及治療處方，避免感染者發病，減少傳染源以減少社區傳播機會；另外，透過接觸者追蹤檢查，可以早期監測到是否有發病的情況，即早診斷治療，以達2035年消除結核目標。
參考資料
郭書辰(2013)˙丙型干擾素血液測驗於潛伏性結核病感染之角色˙感染控制雜誌，23（1），46-50。
衛生福利部疾病管制署（2015）˙結核病診治指引-第5.1版˙2016年5月20日取自http://www.cdc.gov.tw//professional/info.aspx?treeid=89B930C89C1C71CF&nowtreeid=6744C19C09435458&tid=B02B73C3D6F15437
衛生福利部疾病管制署（2016）˙結核病最新消息˙2016年5月14取自http://www.cdc.gov.tw/professional/list.aspx?did=652&treeid=89b930c89c1c71cf&nowtreeid=6cb48ef5b2b4ff4f
Bliven-Sizemore, E. E., Sterling, T. R., Shang, N., Benator, D., Schwartzman, K., Reves, R., . . . Villarino, M. E. (2015). Three months of weekly rifapentine plus isoniazid is less hepatotoxic than nine months of daily isoniazid for LTBI. The International Journal Of Tuberculosis And Lung Disease: The Official Journal Of The International Union Against Tuberculosis And Lung Disease, 19(9), 1039. doi: 10.5588/ijtld.14.0829
Fox Gregory, J., Dobler Claudia, C., & Marks Guy, B. (2011). Active case finding in contacts of people with tuberculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (9). doi: 10.1002/14651858.CD008477.pub2.
Getahun, H., Matteelli, A., Abubakar, I., Aziz, M. A., Baddeley, A., Barreira, D., . . . Raviglione, M. (2015). Management of latent Mycobacterium tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries. The European Respiratory Journal, 46(6), 1563-1576. doi: 10.1183/13993003.01245-2015
Gideon, H. P., & Flynn, J. L. (2011). Latent tuberculosis: what the host "sees"? Immunologic Research, 50(2-3), 202-212. doi: 10.1155/2011/980594.
Hartman-Adams, H., Clark, K., & Juckett, G. (2014). Update on latent tuberculosis infection. Am Fam Physician, 89(11), 889-896.
Jia, H., Pan, L., Du, B., Sun, Q., Wei, R., Xing, A., . . . Zhang, Z. (2016). Diagnostic performance of interferon-gamma release assay for lymph node tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis, 85(1), 56-60. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2016.02.001
Lobue, P., & Menzies, D. (2010). Treatment of latent tuberculosis infection: An update. Respirology, 15(4), 603-622. doi: 10.1111/j.1440-1843.2010.01751.x
Ogbuagu, O., & Ogbuagu, A. (2015). Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. The New England Journal Of Medicine, 373(12), 1178-1178. doi: 10.1056/NEJMc1508223#SA2
Shin, S. S., Hsu, T., Chavez, E., Chang, A. H., & Kerndt, P. R. (2015). Missed Opportunity to Prevent Tuberculosis. Am J Public Health, 105(12), e3. doi: 10.2105/ajph.2015.302895
US CDC(2013). Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. 2016年5月15日取自 http://www.cdc.gov/tb/publications/LTBI/treatment.htm
World Health Organization (2015). Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. 2016年5月15日取自http://www.who.int/tb/publications/ltbi_document_page/en/
通訊考題
及格成績100分(不限考試次數)，登錄「專業課程」積分2點，請於考完試次月月底後上衛生福利部醫事系統入口網查詢。
通訊考題 (是非題，共10題)：
1.目前國內只有一種潛伏結核感染治療處方。
2.接受潛伏結核感染治療可以自行服藥，不需接受都治計畫。
3.台灣是肺結核高風險國家，所以每個人都需要接受潛伏結核感染檢查。
4.潛伏結核感染終其一生將有5-15％機會發展為活動性結核病。
5.潛伏結核感染其症狀是咳嗽、發燒及體重減輕。
6.潛伏結核感染治療，『速克伏』短程治療處方的肝毒性大於9個月單一藥物(INH 300mg)處方。
7.未滿5歲之接觸者提供結核菌素測驗做為潛伏結核感染檢驗工具。
8.接受潛伏結核感染治療將永遠不發病。
9.潛伏結核感染高風險定義為傳染性結核病個案1天累積接觸8小時(含)以上或可傳染期內累積接觸達至少40小時(含)以上。
10.『速克伏』短程治療處方，於服藥期間不需監測任何指標。